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FFA2 (GPR43) 和 FFA3 (GPR41) 作为抗糖尿病治疗的新靶点

双 KO、条件 KO 以及 FFA2 和 FFA3(游离脂肪酸受体 2 和 3)的单 KO 小鼠模型,糖尿病治疗的新靶点。

背景:

糖尿病是世界范围内的一个主要健康问题,其主要特征之一是升高的葡萄糖无法刺激胰腺 β 细胞释放足够量的胰岛素来维持正常的血糖水平。除了饮食中的葡萄糖和氨基酸外,脂肪酸也是必不可少的能量来源。此外,游离脂肪酸(FFA)通过结合G蛋白偶联受体作为信号分子,称为游离脂肪酸受体(FFAR),在人体中广泛表达,调节代谢、内分泌、免疫等系统以维持体内平衡在不断变化的饮食条件下。FFAR 亚型 2 和 3,也分别称为 GPR43 和 GPR41,由包括醋酸盐在内的短链脂肪酸激活,已经提供的证据表明,在小鼠和人类胰腺 β 细胞中表达的 FFA2 和 FFA3 在调节胰岛素分泌方面发挥着重要作用,特别是在糖尿病条件下。然而,到目前为止,使用单个缺陷小鼠对 FFA2 和 FFA3 的代谢功能进行的研究得出了相互矛盾的数据。这些有争议的结果可能是由于两种基因的接近导致仅缺乏一种受体的小鼠出现代偿现象。此外,内源性配体的重叠谱和两种受体非常相似的表达模式可能导致部分冗余。到目前为止,使用单个缺陷小鼠对 FFA2 和 FFA3 的代谢功能进行的研究得出了相互矛盾的数据。这些有争议的结果可能是由于两种基因的接近导致仅缺乏一种受体的小鼠出现代偿现象。此外,内源性配体的重叠谱和两种受体非常相似的表达模式可能导致部分冗余。到目前为止,使用单个缺陷小鼠对 FFA2 和 FFA3 的代谢功能进行的研究得出了相互矛盾的数据。这些有争议的结果可能是由于两种基因的接近导致仅缺乏一种受体的小鼠出现代偿现象。此外,内源性配体的重叠谱和两种受体非常相似的表达模式可能导致部分冗余。

概述:

技术:

位于巴特瑙海姆 (Bad Nauheim) 心肺研究 MPI 的科学家们已经构建了以下小鼠模型,以全面研究体内两种受体的功能。这些包括双 KO、条件 KO 以及Ffar2和/或Ffar3的单 KO 小鼠模型。在小鼠Ffar2和Ffar3启动子的控制下表达单体红色荧光蛋白 (mRFP) 的报告小鼠系允许在单细胞水平上跟踪它们在体内的表达。

科学家表明,FFA2 和 FFA3 在小鼠和人类胰腺 β 细胞中表达,并介导胰岛素分泌的抑制。此外,他们提供的证据表明,与非肥胖对照小鼠相比,患有饮食诱导的肥胖和 2 型糖尿病的小鼠局部形成的醋酸胰岛增加了,醋酸是 FFA2 和 FFA3 的一种内源性激动剂,同时全身水平也增加了。这种升高可能导致 β 细胞对肥胖状态下的高血糖反应能力不足。科学家们证明,与对照组相比,当小鼠处于高脂肪饮食时,无论是在全身水平还是在胰腺 β 细胞中,两种受体的基因缺失都会导致胰岛素分泌增加,葡萄糖耐量显着改善。

联络人:高级专利和许可经理

Ingrid Kapser-Fischer 博士

研究生化学家

电话:089 / 29 09 19-19

电子邮箱:kapser-fischer@rcprc.org

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